Négyéves korában Chicagóba költöztek, tizenkét éves korától abban a templomban tanult orgonálni és énekelni, ahol apja lelkész volt. 1936-tól együttest vezetett, a következő évben triót alapított Los Angelesben, amelyben Oscar Moore gitározott és Wesley Prince bőgőzött. A trió hangszerbeosztása inspirálóan hatott Art Tatumra, aki 1943-ban ennek mintájára hozta létre saját trióját, s Oscar Peterson és Ahmad Jamal is követte példájukat az ’50-es években.

1942-ben Lester Younggal négy kiemelkedő számot rögzítettek hanglemezre, az Indianát, a Body and Soult, az I can’t get started-ot és a Tea for Two-t. Straighten up and fly right című dala (1943) nemzeti slágerré vált. Ettől kezdve mind gyakrabban tűnt fel szólóénekesként, 1944-től a Jazz at the Philharmonic-kal koncertezett. Rádió show-kban is rendszeresen szerepelt.

1946-ban nagy sikert aratott a The Christmas Song című slágere. A Nature Boy és a Mona Lisa az USA slágerlistáján első helyre került. 1956-ban heti show-műsort vezetett a televízióban, 1965-ig világszerte turnézott – klubok, színházak és koncerttermek ünnepelt fellépője volt. Filmekben is szerepelt, mint például a From Here to Eternity-ben és a St. Louis Blues-ban. Lánya, Natalie Cole népszerű popénekes. Nat 1965. február 15-én halt meg a kaliforniai Santa Monicában.