Az amerikai Délen, a Mississippi állambeli Vicksburg városában született. Zenei "tanulmányait" egy helyi ácsnál végezte, aki megtanította énekelni és bőgőzni, első, egyhúros hangszerét ő maga barkácsolta. Tinédzserként gospelt énekelt, és dalokat kezdett írni, a kottákat helyi zenekarok vették meg tőle. A harmincas években a blues akkori fővárosa, Chicago felé vette az irányt, ahol ökölvívóként próbált megélni, és az utcasarkokon muzsikált. A második világháború alatt lelkiismereti okokból megtagadta a katonai szolgálatot, ezért egy évet börtönben kellett töltenie.

Szabadulása után visszatért a zenéhez, megalakította a Big Three Trio együttest, s hamarosan a chicagói bluesélet egyik ismert szereplője lett. Többször játszott a Chess fivérek klubjában is, s amikor a két testvér az 1950-es évek elején kiadót alapított, az elsők között Dixont szerződtették. A Chess Records egyik alapembereként a stúdióban bőgőzött és basszusgitáron játszott (korai Chuck Berry-lemezeken is), számos felvétel producere volt. Közben ontotta a dalokat, amelyeket olyan nagyságok vettek lemezre, mint Little Walter, Muddy Waters és Howlin' Wolf. Azt nem lehet mondani, hogy túlfizették volna: heti száz dollárt keresett, ami csak szűkösen biztosította megélhetését, a neki járó jogdíjaknak pedig csak a töredékét kapta.

A hatvanas évektől részt vállalt az American Folk-Blues Festivals turnék szervezésében, amelynek keretében a műfaj legnagyobb előadói rándultak át európai turnékra. Ez a tevékenysége már sokkal jobban jövedelmezett, dalait pedig egyre többen dolgozták fel, Angliában például a Cream és a Rolling Stones. Visszatért a koncertezéshez, Memphis Slimmel rögzített remek albumot, és összehozta a Chicago Blues All Stars formációt. Első szólólemeze 1970-ben jelent azzal a szerénynek korántsem mondható, de túlzónak sem nevezhető címmel, hogy I Am the Blues. Ezt követően szinte minden évben előrukkolt egy-egy új koronggal, az 1988-as Hidden Charms kiérdemelte a Grammy-díjat is.

A mindig szelíd derűt sugárzó Dixon egészsége a hetvenes évektől gyengült, cukorbetegsége miatt egyik lábát amputálni kellett. Betegségét méltósággal viselte, a nyolcvanas években még volt ereje ahhoz, hogy európai turnéra induljon. A blues egyik óriása 1992. január 29-én halt meg.

Élete során ötszáznál több dalt írt, a Little Red Rooster, az I'm Your Hoochie Cootchie Man, a Spoonful, a Seventh Son, a Back Door Man olyan előadók tolmácsolásában csendült fel, mint a Rolling Stones, Jimi Hendrix, a Doors, a Led Zeppelin, a Cream, Eric Clapton, az Animals, és még hosszan sorolhatnánk - sőt, a lágyabb húrokat pengető Elvis Presley és az Everly Brothers is műsorra tűzte Dixon dalait. Művészetének a rockra gyakorolt hatásáért "felvették" a rock and roll halhatatlanjai közé. Élete a blues volt, mint mondta: a blues mindennek a gyökere, s minden más amerikai zene ennek gyümölcse. A gyökereket életben kell tartani, mert akkor szebbek lesznek a gyümölcsök. Ezért is hozta létre a Blues Heaven Foundationt, amely azt is célul tűzte ki, hogy segítsen azokon a zenészeken, akiket megfosztottak jogdíjaiktól.

E téren neki is akadtak keserű tapasztalatai: csak a hatvanas években vált világossá számára, hogy kiadója és menedzsere mennyi pénzt nem fizetett ki neki. A Led Zeppelinnel két alkalommal is pereskedett, mert az együttes Bring It On Home és Whole Lotta Love című dalai is a megengedettnél többet merítettek Dixon szerzeményeiből, mindkét ügy peren kívüli egyezséggel ért véget, s azóta mindkét dal szerzői között feltüntetik Dixont is.