George Ivan Morrison zenekedvelő családban nőtt fel, apja blues-és dzsesszlemezeket gyűjtött. Hamar "megfertőzte" az amerikai fekete zene, még iskolás korában tanult meg gitározni, szaxofonozni és harmonikázni.

Saját együttesét Them néven alapította meg, repertoárjuk Morrison zenei ízlését tükrözte: Howlin' Wolf, James Brown, Fats Domino, Little Walter, Slim Harpo, Ray Charles dalait játszották. 1964 végén jelent meg első kislemezük, a Don't Start Crying Now, egy évvel később már a brit Top Tenbe is betörtek Big Joe Williams örökzöldjével, a Baby Please Don't Go című dallal.

Az amerikai Bert Berns producer és zeneszerző vette őket a szárnyai alá. 1965-ben jelent meg első albumuk Angry Young Them címmel, rajta a Don't Look Back című John Lee Hooker-dal, valamint a Bright Light Big City Jimmy Reedtől. Nem tágítottak ettől a vonaltól a második lemezen sem, ezen az I Put a Spell On You, az It's All Over Now, Baby Blue és hasonló nóták feldolgozása szerepelt. A Berns által írt Here Comes the Night a ködös Albionban a második helyig tornázta fel magát, a Morrison által írt Gloria szintén nagy sláger lett, amelyet műsorára tűzött a másik híres Morrison, Jim is a Doorsból, valamint Patti Smith, Jimi Hendrix és David Bowie. A Mystic Eyes, az If I and You Could Be As Two szintén ennek a korszaknak a gyöngyszemei. A zenekarban egyik személycsere követte a másikat, végül Morrison 1966-ban, egy amerikai turné után kiszállt, és visszaköltözött Belfastba.

Ahogy megérkezett, megírta a Brown Eyed Girl című dalt, amelyet azóta is állandóan játszanak a rádióállomások. A producerrel nem sokkal később összeveszett, s amikor Berns 1967 decemberében váratlanul elhunyt, átigazolt a Warner Bros. kiadóhoz. Égiszük alatt 1968-ban két nap alatt készült el egy maroknyi dzsesszzenész közreműködésével az Astral Weeks.

Pályafutásának legtermékenyebb évei következtek: a Moondance 90 hétig szerepelt a listákon, a His Band and the Street Choir album Domino című dala, pályafutásának emblematikus darabja Fats Domino előtt tiszteleg, a Tupelo Honey a boldog házasság idilli hangulatát árasztotta.

1973-ban még kiadott egy kiváló koncertalbumot, ezután magánéleti válsága miatt hosszú évekre hallgatásba burkolózott.

Az 1980-as évek albumai spiritualitásról, hitről, gyógyulásról szólnak, zenei gyökereihez 1993-ban a Too Long in Exile című korongon tért vissza. Ezután egy tradicionális dzsesszlemezzel lepte meg rajongóit, Tell Me Something: The Songs of Mose Allison címmel. Új lemezzel csak 2008-ban rukkolt elő ismét, ez volt a Keep It Simple, egyszerű dalokkal, letisztult hangzással, 2009-ben koncertfilmmel jelentkezett.

2015-ben az RCA Recordshoz igazolt a Duets: Re-working the Catalogue című lemezén olyan sztárokkal énekel együtt, mint Michael Bublé, Steve Winwood, Mick Hucknall és Joss Stone. Azóta is minden évben legalább egy albummal jelentkezik, ezeken blues-és soul stílusú feldolgozások és új dalok (többek között a gitáros Jeff Beck közreműködésévl) ugyanúgy hallhatók, mint dzsessz-standardok. Legutóbbi albumának különlegessége az If We Wait for Mountains című dal, amely a szintén lovagi rangra emelt Oscar-díjas szövegíróval, Don Blackkel közösen jegyez.