Mary Lou Williams élete bizonyos szempontból hasonlatos Miles Daviséhez: egyetlen emberöltő alatt többször megújította saját – és ezzel indirekt módon a kor – zenéjét, amiben bizonyára segítségére volt tévedhetetlen női ösztöne, amellyel jóval mások előtt ráérzett a korszellemre.

– nyilatkozta egyszer fejlett magabiztossággal, és igaza volt. A huszadik századi jazz változása szépen nyomon követhető pályáján, hiszen alkotott a blues, a boogie woogie, a stride, a swing, a bebop, sőt – ha a Cecil Taylorral adott kétzongorás koncertjét vesszük, amit a Carnegie Hallban adtak – még a free jazz műfajában is. Őt nem kellett felfedezni, felfedezte magát négyévesen, amikor először ült oda a zongorához, és innentől kezdve legtöbb energiáját a hangszer megismerésére fordította. Autodidakta módon képezte magát, és hatévesen már profikkal játszott Pittsburgben. A húszas években utazó vaudeville társulatban tanulta a szakmát, a harmincas években pedig a legnagyobb zenészek keze alá dolgozott: bigband slágereket írt Duke Ellington, Benny Goodman és Andy Kirk zenekarai számára. Utóbbi sztárszólistájaként és hangszerelőjeként a Twelve Clouds of Joy című albummal szerzett magának országos hírnevet;

Ablak nyílt számára a kor legnagyobb jelentőségű jazzközegére, a Kansas City-i jazzszcénára, amely olyan óriásokat termelt ki ebben az időben, mint Count Basie, Lester Young vagy Charlie Parker. Ráragadt a The Lady Who Swings the Band becenév. Híres mondása ebből az időből: „Manapság erős bal kezed kell legyen, különben nem figyelnek fel rád”. Ő viszont tudatosan figyelt másokra. Amikor 1942-ben elhagyta állandó munkahelyét, Andy Kirk zenekarát, saját harlemi lakásában nyitott koncertszobát, ahol a fiatal modernisták kísérletezésének adott helyet. A forradalmian új stílus, a bebop egyik fészekalját is jelentette ez a lakás, hiszen olyan megkerülhetetlen zenészek is megfordultak itt, mint Thelonious Monk, Bud Powell, Dizzy Gillespie, Charlie Parker vagy Miles Davis. Már ebben az időben gyakran hangsúlyozta, hogy őt a zene gyógyító aspektusa érdekli, de először 1944-ben vált nyilvánvalóvá spirituális érdeklődése, amikor megírta a tizenkét égövi jegyhez kapcsolódóan a The Zodiac Suit című 12 tételes művét, amelyet zenészkollégáinak, többek között Billie Holiday-nek és Art Tatumnak dedikált. Ő a föld elemhez tartozó bika jegy szülötte volt, így a Taurus című, melankolikus, groove-központú tétellel indította a sorozatot 1944-ben:

A későbbiekben azonban a spirituális keresés nem a keleti filozófiák irányába mozdította őt, mint a spirituális jazz atyjaként emlegetett John Coltrane-t – Mary Lou Williams a római katolicizmusban találta meg azt, amit keresett. 1952-ben egy kilencnapos európai turnéből kétéves kitérő lett, megtorpanásában szerepet játszott növekvő depressziója is. Saját bevallása szerint ebben az időszakban, egy kis párizsi kertben találkozott Istennel. Ezt követően csendbe burkolózott, és figyelmét a transzcendens irányába fordította. Bár 1954-ben visszatért az Egyesült Államokba, távol tartotta magát a nyilvánosságtól, visszautasította a felkéréseket. Drogfüggőséggel küzdő zenészeken igyekezett segíteni, valamint a jazztörténet spirituális aspektusait kutatta.

1956 végén találkozott két lelkésszel, akik Dizzy Gillespie-vel együtt meggyőzték, hogy a színpadon a helye. A nagy visszatérésre az 1957-es Newport Jazz Festival-on került sor, ahol Dizzy zenekarával lépett fel. A lelkészek egyikével, Father Peter O'Briennel szoros barátságot kötött, akivel a hatvanas években új koncerthelyszíneket is szerveztek a jazz-zenészek számára. Mary Lou Williams újra elképesztően aktív lett, a klubélet mellett televíziós és rádióműsorokban is feltűnt, miközben elkezdett a szakrális zenére koncentrálni, himnuszokat, miséket komponált. Egyik első vallásos művét az 1963-as Black Christ of the Andes jelentette, első kórusra írt miséjét (Mass – 1967) pedig tananyagként komponálta, amikor egy Pittsburg-i katolikus leányiskolában tanított zenét. Cselekedeteivel, zenéjével is az emberek lelki fejlődését akarta elősegíteni. Ahogy egy 1964-es cikkben fogalmazott:

Az általa alapított Bel Canto Foundation segítségével a zenélésből befolyt bevételének tíz százalékát rászoruló, harlemi zenészeknek adományozta. Ő volt az első jazz-zenész, akinek templomban adták elő művét. Ez 1975-ben történt, amikor a Mary Lou's Mass címen elhíresült, jazz-rock és gospel hatásoktól hemzsegő mű felhangzott a New York-i Szent Patrik székesegyházban. A mű valójában 1970-ből származik, amire az Alvin Ailey Dance Theater vezetője is készített koreográfiát ’71-ben.  Az eredetileg Music For Peace címet viselő darabról Alvin Ailey úgy nyilatkozott: „Ha van Bernstein Mise, Mozart Mise és Bach Mise, miért ne lehetne Mary Lou Williams-nek is miséje?”

Mary Lou Williamsnak nemcsak miséje volt, hanem mély hite is a zene erejében. 1981-ben bekövetkezett haláláig még többször megerősítette a jazztörténetben elfoglalt hangsúlyos szerepét, például a bevezetőben is említett, Cecil Taylorral közös, Carnegie Hallban 1977-ben adott koncerttel, amivel már a free jazz irányába lépett, vagy a Duke University rezidens művésztanáraként, ahol egészen elképesztő népszerűségre tett szert tanítványai között. Halála előtt három évvel szólókoncertet adott az 1978-as Montreux-i Jazz Fesztiválon, ahol összegezte életművét, játszott spirituálékat, ragtime-ot, bluest és swinget is. Életére vissszatekintve úgy fogalmazott:

Mary Lou Williams több területen szakította át elsőként a célszalagot. Nemcsak az első női jazz-zongoristát tisztelhetjük az ő személyében, nemcsak az első női jazzpedagógust, vagy az első jazz-zenészt, akinek műve templomban csendült föl. Az elsők között – nagyjából a szakrális jazz atyjaként ismert John Coltrane-nel fej-fej mellett haladva – imádságként használta a zenét, és felhívta a hallgatók figyelmét a zene szentségére, ami nélkül minden zenei kísérlet pusztán hangok egymásutánja lenne.