Scarlatti, aki ugyanabban az évben született, mint Bach és Händel, a 18. század egyik legeredetibb muzsikusa volt, zeneszerzői stílusa nagy hatással volt a klasszikusok zenéjére.

Apja, Alessandro Scarlatti a „nápolyi iskola" vezéralakja volt, Domenico tőle kapta első zeneóráit. Már tizenévesen az apja által irányított nápolyi királyi zenekar komponistája és orgonistája volt, s még a húszat sem töltötte be, amikor első operáját bemutatták. Apja Velencébe küldte tanulni, itt tökéletesedett csembalótechnikája, majd Rómában Mária Kazimira száműzött lengyel királyné fogadta szolgálatába, akinek néhány operát komponált.

Rómában kötött barátságot a vele egyidős Händellel, akivel még zenei párbajt is vívott - a versengés döntetlenül végződött, mert csembalón az olasz, orgonán a német művész bizonyult nagyobb virtuóznak. Scarlatti négy évig a Szent Péter-székesegyház karmestereként működött, majd 1719-ben Londonba ment, hogy bemutassa Narciso című operáját.

A következő évben a rendkívül finom ízlésű, művelt V. János portugál király invitálására Lisszabonba költözött udvari karmesternek és csembalistának, ahol tanítványai közé tartozott Mária Magdaléna Barbara infánsnő is. 1724-ben hazatért Nápolyba, hogy haldokló apja mellett lehessen, s meg is nősült. 1729-ben egykori tanítványa, aki közben a spanyol trónörökös felesége lett, Spanyolországba hívta, így a királyi pár szolgálatába állt.

Élete hátralevő negyedszázadát Sevillában, majd Madridban töltötte, első felesége halála után spanyol nőt vett feleségül. Barátja volt a hozzá hasonlóan nápolyi születésű és az udvarban igen nagy befolyásra szert tett kasztrált énekes, Farinelli. Scarlatti megbecsült emberként halt meg 1757. augusztus 23-án.

Szülőhazáját elhagyva zenei érdeklődése  az opera helyett a hangszeres zene, elsősorban a billentyűs hangszerek felé fordult. Több mint félezer szonátát komponált csembalóra, ezek többsége egytételes, kétrészes formában íródott - ma is ezeket tartják legjelentősebb műveinek. A hangszeres játékban olyan újítások hozott, mint a kézkeresztezés vagy a teljes klaviatúra kihasználása. Zenéjére nagy hatással volt a spanyol flamenco, a helyi folklór elemeit sokszor minden változtatás nélkül alkalmazta, ami akkoriban ritkaságnak számított, s csak később, Bartóknál nyert hasonló jelentőséget.

Korában számos csodálója volt, de műveinek csak kis részét adták ki életében, ezek közt volt 1738-ban harminc csembalógyakorlatának gyűjteménye (Essercizi), amelyet a portugál királynak dedikált. Reneszánsza a 19. században a Beethoven-tanítvány Czerny nevéhez fűződik, aki darabjainak zongoratechnikai értékeit is felismerte. Az elszórtan fennmaradt szonáták rendszerezésével több kísérlet is történt, a legjelentősebb Alessandro Longo, Ralph Kirkpatrick és Giorgio Pestelli munkája.

Scarlatti szonátáit szívesen játszotta Chopin, Bartók és Vladimir Horowitz is; az angol Scott Ross mind az 555-öt felvette, a gyűjtemény 34 CD-lemezre fér rá. Scarlatti nevét a Merkúron kráter őrzi, egyetlen hiteles portréja Velasquez műve.