Gershwin orosz bevándorlók leszármazottja volt, a család a New York-i letelepedést követően változtatta meg nevét Gershowitzról Gershvinre, majd Gershwinre. A négy gyermek közül Jacob a másodikként született 1898. szeptember 26-án Brooklynban, szülei viszont már a kezdettől fogva csak George-nak szólították. Első zenei élményeit Harlemben szerezte, ahol rövidnadrágos kisfiúként, lábán görkorcsolyával hallgatta a helyi lokálból kiszűrődő izgató ritmusú zenét, a hegedűművészként később fényes karriert befutott, akkor még csak nyolcéves Max Rosen játékát. Tizenkét éves korában a bátyjának, Irának vett zongorán kezdett zenélni, de zongoratanárait hamarosan "kinőtte". Ekkor találkozott Charles Hambitzerrel, aki elsők között játszotta Arnold Schönberg zenéjét Amerikában, és akinél szilárd zenei alapokat szerzett. 1915-től Kilényi Edétől tanult kottaírást, zeneelméletet és hangszerelést.

Először apja vendéglőjében kezdett játszani, majd a kereskedelmi iskolát otthagyva útja New York központjába, a Tin Pan Alleyra vezetett. Song-plugger, vagyis dalelőjátszó ügynök lett a Remick cégnél, egy fülkében üldögélve a vevők kérésére naphosszat slágerdalokat játszott kottákból. Így ismerte meg a slágergyártás csínját-bínját és a kor teljes repertoárját is. A saját ötleteit is beleszőtte a darabokba, ami lenyűgözte az egyik vevőt, későbbi jó barátját, Fred Astert, az akkor még kezdő fiatal táncost. Egyre többen figyeltek fel a tehetségére. 1919-ben kapott lehetőséget az annyira vágyott musical megkomponálására, amikor felkérték a La, La, Lucille című darab megzenésítésére. A musical egyik dala, a Swanee bombasiker lett, kottaként és hanglemezen is kiadták, és Gershwin egy csapásra ismert szerző lett. Első jelentős komolyzenei művét, a Bölcsődal című vonósnégyest ugyanebben az évben írta.

Egyre mélyebben foglalkoztatta az amerikai jazz és a klasszikus zene egyesítésének a gondolata, ezt jelezte az 1922-ben készült Blue Monday Blues című jazzoperája. Pályafutása új fordulatot vett, amikor egy hangversenyen Eva Gauthier kanadai énekesnő dalokat adott elő szerzeményeiből. A produkció nagy hatást tett Paul Whitman zenekarvezetőre, aki felkérte Gershwint, írjon egy darabot zongorára és zenekarra. Ekkor született meg tíz nap alatt a Kék rapszódia (Rhapsody in Blue), melynek ősbemutatóját 1924. február 12-én tartották. A zsúfolásig megtelt teremben Gershwin maga játszotta-improvizálta a zongoraszólamot. A mű, amelyet a szerző Amerika zenei kaleidoszkópjának nevezett, 1924 végéig 84 alkalommal csendült fel, és egymillió kottája kelt el. A darab szimfonikus zenekarra és zongorára szóló átirata az egyik legnépszerűbb amerikai koncertdarab: az 1984-es Los Angeles-i olimpia megnyitóján nyolcvannégy zongorista játszotta egyszerre.

Gershwin 1924-ben társult először testvérével, Irával, közösen alkották meg az Asszonyom legyen jó című musicalt. 1925-ben mutatták be F-dúr zongoraversenyét - amelyet a New York Symphony Society vezetője, Walter Damrosch felkérésére készített -, majd 1928-ban az Egy amerikai Párizsban című szimfonikus művét, amely egyik párizsi tartózkodása során született, és az 1920-as évek Párizsának hangulatát mutatja be. (A New York-i premieren Gershwin az élethűség kedvéért egy Párizsból hozott autódudát is megszólaltatott.) Az 1931-es évet a Terólad énekelek című musicaljének sikere zárta, amelyért a következő évben Pulitzer-díjat kapott. Gershwin legismertebb szerzeménye kétségtelenül a Porgy és Bess, a múlt század talán legfontosabb amerikai operája. DuBose Heyward regényét - melynek cselekménye afroamerikai környezetben játszódik - 1934-ben kezdték feldolgozni bátyjával, aki a szövegkönyvet írta. A darab bemutatója Bostonban volt 1935. szeptember 30-án, majd a nagybemutató október 10-én a New Yorkban, és az Alvin Színház 124-szer játszotta sorozatban. A Porgy és Bess zenei anyaga népszerű dalok stílusából, jazzritmusokból, operaáriákból ötvöződött, sajátos hangszereléssel. A bemutatót követően a kritikusok "otromba egyvelegként" utasították el a darabot, amely azonban később ennek ellenére nagy sikerrel járta be a világot.

1937-ben egy zongorahangversenyén Gershwin rövid időre elvesztette az eszméletét. Egyre többször fogta el szédülés, szaggató fejfájás, ekkor derült ki, hogy agydaganata van. Életét a gyors műtét sem tudta megmenteni, és az operáció után néhány órával, július 11-én Beverly Hillsben meghalt. Mindössze 39 éves volt. George Gershwin nevét a színpadra írt musicaljei és filmzenéi tették híressé. Népszerű melódiáival bevitte a jazzt a koncerttermekbe, elemeit pedig beépítette szimfonikus műveibe, operáiba. Életműve nagymértékben hozzájárul ahhoz, hogy a jazz az új találmányok, a hanglemez és a rádió révén meghódította Európát. Életregényét magyarul Gál György Sándor írta meg Amerikai rapszódia címen.