1887. július 27-én született Pozsonyban. Első zongoraleckéit gimnáziumi tanár, kiváló amatőr csellista apjától kapta, első kompozíciós kísérleteit hétesztendősen írta. A pozsonyi katolikus főgimnázium zenekarában hegedült, a kórusban énekelt, a dóm orgonistájától tanult zongorázni. Zongoradarabokat, dalokat, operát, misét komponált, ezekből szülővárosában és Bécsben többet be is mutattak. Liszt zenei öröksége miatt a bécsi helyett a budapesti Zeneakadémiát választotta és ő lett az intézmény első világhírű növendéke. A zeneszerzés és zongora szakot három év alatt, kitüntetéssel végezte el, beiratkozott a bölcsészkar magyar-német szakára is, de időhiány miatt az első szemesztert sem fejezte be. Első zeneszerzői sikerét még tanulóévei alatt aratta:
Op.1 jelzésű c-moll zongoraötösét Brahms ajánlására adták elő Bécsben.
Utolsó éves növendékként 1896-ban, a millennium alkalmából meghirdetett zenei versenyen f-moll szimfóniájával és Zrínyi-nyitányával elnyerte a Király-díjat. 1898-ban nagysikerű koncertkörutat tett Angliában, virtuóz zongoratudásával, dinamikus előadásmódjával hamarosan Európa és a tengerentúl nagyvárosainak ünnepelt művésze lett. 1899-ben megnyerte a bécsi Bösendorfer zongoragyár által meghirdetett zeneszerzői versenyt az e-moll zongoraverseny egytételes változatával, 1906-tól Berlinben élt és tanított.
Az első világháború alatt, 1916-ban hazaköltözött, a Zeneakadémia tanára, 1919-ben igazgatója, a Filharmóniai Társaság elnökkarnagya lett. Elindította az oktatási rendszer reformját, emiatt szembekerült a tanári kar konzervatív szárnyával, s végül arra hivatkozva, hogy a Tanácsköztársaság alatt – Bartókhoz és Kodályhoz hasonlóan – a zenei direktórium tagja volt, Kodállyal együtt felfüggesztették állásából. Életét ezután a koncertezés és a komponálás töltötte ki.
Az Operaház 1922-ben bemutatta A vajda tornya című operáját, a következő évben Budapest egyesítésének félszázados jubileumára Ünnepi nyitányt komponált. 1921 és 1927 között évente hangversenykörutat tett az Egyesült Államokban, 1925-ben New York állam szimfonikus zenekarának vezető karmesterévé választották. 1928-tól ismét a Zeneakadémia tanára, 1934-től főigazgatója volt, 1931-től a Magyar Rádió zenei osztályát is vezette.
1933-ban kezdeményezésére szervezték meg az I. Nemzetközi Liszt Zongoraversenyt, amelyet tanítványa, Fischer Annie nyert meg.
Tevékenységét számos kitüntetéssel ismerték el, többek között 1930-ban a Corvin-lánc, 1936-ban a francia Becsületrend birtokosa, a felsőház tagja lett. Olyan ősbemutatók karnagya volt, mint Bartók Négy zenekari darabja, I. zongoraversenye, a Zene húros hangszerekre, ütőkre és cselesztára vagy Kodály Psalmus Hungaricusa. Ebben az időben kevesebbet komponált, de kiemelkedő a szegedi dóm felavatására szerzett Szegedi miséje (1930).
1941-ben a zsidótörvények elleni tiltakozásul lemondott minden vezető tisztségéről.
1943-ban otthagyta a Zeneakadémiát is, az 1944. október 15-i nyilas hatalomátvételt követően Ausztriába költözött, s többet már nem tért haza. Idehaza 1945-ben felkerült a háborús bűnösök listájára, s noha hivatalosan tisztázták, a képtelen vádak tovább üldözték. 1948-ban Argentínába települt, egy évig a tucumáni egyetem zenei tanszékét irányította. 1949 őszén a floridai Tallahassee-be költözött, élete utolsó évtizedében a Floridai Állami Egyetem zongora- és zeneszerzés professzoraként tevékenykedett, mesterkurzusokat tartott, koncertezett, 1955-ben amerikai állampolgárságot kapott.
Utoljára 1956-ban az edinburghi ünnepi játékokon vezényelt, utolsó hangversenyét 1959 októberében adta. A nyolcvankét éves Dohnányi 1960-ban lemezfelvétel miatt utazott New Yorkba, de megfázott, és február 9-én szívelégtelenségben meghalt. Három házasságából két gyermeke született, unokái közül Klaus politikus, Hamburg polgármestere, Christoph világhírű karmester, operaigazgató lett.
Zeneszerzőként a 19. század fordulójának késő romantikus stílusán nőtt fel, ami életre szóló hatást gyakorolt rá. A zeneirodalom minden műfajában otthonosan és bátran kísérletezett a formákkal, színekkel, harmóniákkal. Élete végén, mintegy visszatekintésként nyilatkozta: "Leginkább komponistának éreztem magam, ha többféle minőségben is szerepeltem". Bartók kortársaként zeneszerzői munkássága sokáig háttérbe szorult, de műveit kezdik újra felfedezni. 1990-ben posztumusz Kossuth-díjat kapott, Florida államban július 27-ét, a zeneszerző születésnapját Dohnányi-napnak nyilvánították.
Sajnálatos módon zongoraművészi és karmesteri nagyságát alig őrzi életének legfényesebb időszakából származó hangfelvétel.
2002-től működik az MTA Zenetudományi Intézetének részeként a szellemi hagyatékát gondozó Dohnányi Archívum, amelynek alapvető célja, hogy összes alkotását hozzáférhetővé tegye, szerteágazó alkotói tevékenységét tudományos módszerekkel feltárja. Amerikai hagyatékát mostohaunokája az MTA Zenetudományi Intézetének ajándékozta, az anyag 2014-ben érkezett Magyarországra, 2015-ben jelent meg a Dohnányi Ernő amerikai éveiről szóló monográfia. A hazai zenei életben jelentős szerepet játszik az 1989-ben a zeneszerző nevét felvevő Budafoki Dohnányi Ernő Szimfonikus Zenekar.