Az olasz karmester Nápolyban jött a világra, szülővárosában kezdte zenei tanulmányait, hegedűn és zongorán. Egyik felvételiztetője, majd tanára a Fellini-filmek zenéit jegyző Nino Rota volt, karmesteri és zeneszerzői diplomáját a milánói Verdi Konzervatóriumban szerezte.
1967-ben első olaszként nyerte meg a Guido Cantelli karmesterversenyt Milánóban, ezután a firenzei zenei fesztivál vezető dirigense lett. 1971-ben Herbert von Karajan meghívására a Salzburgi Ünnepi Játékokon mutatkozott be, Mozart szülővárosában az elmúlt négy évtizedben több mint kétszáz alkalommal állt a karmesteri pulpitusra, 2007 és 2011 között a Salzburgi Pünkösdi Játékok vezető karmestere volt. 1972-től egy évtizeden át Otto Klemperer utódjaként a londoni filharmonikusokat vezette, és az összeomlás szélére került zenekart fiatal muzsikusokkal frissítette fel, 1980 és 1992 között Ormándy Jenőt követte a philadelphiai zenekar zeneigazgatói székében.
1981-ben Mozart Figaro házassága című nagysikerű előadásával mutatkozott be a milánói Scalában, 1986-ban lett - Claudio Abbado utódjaként - a patinás intézmény zenei igazgatója. 2004. december 7-én is ő állt a karmesteri pulpituson, amikor a felújított Scala újra megnyitotta kapuit. Csaknem két évtizeden át határozta meg az intézmény arculatát, ez idő alatt bemutatták Mozart Da Ponte-trilógiáját (Figaro házassága, Don Giovanni, Cosí fan tutte), Wagner Ring-ciklusát, műsorra tűztek olyan mesterműveket, mint Verdi Rigolettója, A trubadúr és a Traviata, és a repertoárba kerültek addig mellőzött művek, mint Gluck, Cherubini és a nápolyi iskola mestereinek operái.
A patinás intézményből 2005-ben távozott viharos körülmények között, az akkori intendással, Carlo Fontanával kirobbant vitája után. Egy hónappal később egy jótékonysági koncertet vezényelt az operaházban, azóta viszont nem lépett fel Milanóban. Hetvenötödik születésnapja alkalmából a milanói Scala kiállítással tiszteleg előtte, amelyet június 5-én ő maga nyitott meg. A Scalában a tervek szerint 2017 januárjában - több mint tíz év után - két koncert dirigálásával a karmesteri emelvényre is visszatér.
Kapcsolódó
Kiállítás a világhírű karmester tiszteletére
Kiállítással tiszteleg korábbi zenei igazgatója, a posztjáról annak idején viharosan távozó Riccardo Muti előtt a milánói Scala.
Az operaházakban és a hangversenytermekben egyaránt ünnepelt dirigens szigorúan ragaszkodik a partitúrához, kevésre tartja a modernizálást, az extravagáns hangzást és a harsogó énekhangot. Nem érzi magát konzervatívnak, csak elvárja, hogy a zene álljon az első helyen. Pályafutása alatt a legjobb zenekarokat vezényelte, a legnagyobb sztárokkal dolgozott, a legrangosabb fesztiválokon lépett fel. Négy alkalommal is (1993, 1997, 2000, 2004) dirigálta a bécsi filharmonikusok hagyományos újévi koncertjét. Megfogalmazása szerint "mindenhova a zenekarok hívtak, nem a helyi hatalmasságok vagy a menedzserek".
2004-ben fiatal zenészekből megalapította a Luigi Cherubini Ifjúsági Zenekart, Daniel Barenboim utódjaként 2010 óta a Chicagói Szimfonikusok zenei igazgatója (a zenekarral 1973-ban debütált a raviniai fesztiválon, szerződése 2020-ig szól), 2011-ben a Bécsi Filharmonikusok tiszteletbeli tagja és a római operaház tiszteletbeli zeneigazgatója lett. Utóbbi tisztségéből a "nyugodt munkához szükséges feltételek hiánya" miatt 2014 szeptemberében távozott.
"Minden erőfeszítésem ellenére nincsenek meg azok a feltételek, amelyek a minőségi előadások létrehozásához biztosítanák a nyugodt munkát" - fogalmazott a karmester az Opera di Roma főigazgatójának, Carlo Fuortesnek címzett levélben, bejelentve távozási szándékát.
Úgy tartja, hogy a zene ereje közel hozhatja egymáshoz az embereket, és maga is komoly erőfeszítéseket tesz azért, hogy növelje a komolyzene rajongóinak táborát. Ennek jegyében volt már zongorakoncertje börtönben, és a világ számos pontján szervez hangversenyt a békés együttélés jegyében. Néhány éve azt mondta: "a sietség a zene ellensége. Ma a karmesterek 22 évesen kezdenek vezényelni tudás és tapasztalat nélkül. Így a rendezők veszik át az irányítást. Az operát veszély fenyegeti."
Muti széles repertoárja a klasszikus és romantikus mesterművek mellett a huszadik századi szerzők - elsősorban Britten, Ligeti, Prokofjev és Sosztakovics - alkotásait is felöleli, emellett a legnagyobb Verdi- és Mozart-tolmácsolók közt tartják számon. Pályafutása során több filmes munkája is volt, közreműködött a Steven Spielberg rendezte, két Oscar-díjjal kitüntetett Lincoln zenei felvételeinél is.
Számos kitüntetése mellett a francia Becsületrend birtokosa, II. Erzsébet brit uralkodó lovaggá ütötte, több komolyzenei Grammy-díj tulajdonosa, megkapta a művészeti Wolf-díjat, 2011-ben átvehette a Birgit Nilsson-díjat és az Asztúria Hercege Alapítvány kitüntetését is. 2010-ben jelent meg önéletrajza.
Öt éve pacemakert kapott, miután szívritmuszavarok következtében próba közben összeesett, és súlyos arcsérüléseket szenvedett. A karmester idén több koncertjét is lemondta, miután csípőműtéten esett át Olaszországban.