1947-ben született New Yorkban, felmenői között neves zenészeket találunk: apja Rudolf Serkin zongoraművész, nagyapja Adolf Busch hegedűművész, unokaöccse Fritz Busch. Tizenegy évesen a Curtis Institute of Music tanítványa lett.
Tizenkét évesen debütált színpadon, 1959-ben a Marlboro fesztiválon. 1966-ban Grammy-díjat nyert, ekkor már Mozart és Messiaen műveiből készített felvételeket.
1968-ban felhagyott a zenével, családjával Mexikóba költöztek, de három évvel később, amikor Bach művei szűrődtek át a szomszédból, Serkin elhatározta, hogy visszatér.
A New York Times kritikusa nevezte 1973-ban „az ellenkultúra vonakodó nagykövetének a merevítős klasszikus zenei világban”.
Olyan zenészekkel dolgozott együtt, mint Claudio Abbado, Daniel Barenboim, Herbert Blomstedt, Pierre Boulez, Simon Rattle, James Levine és Christoph Eschenbach. Négy felvételt készített a Goldberg-variációkból, és repertoárjának törzsét Mozart, Beethoven, Schubert, Chopin, Brahms és Dvořák művei alkották. Számos kortárs mű bemutatója fűződik a nevéhez, Takemitsu, Lieberson, Knussen, Wuorinen és Elliott Carter komponált neki darabokat.
Az elsők között volt, aki korabeli hangszeren, fortepianón játszotta Beethoven műveit. Játszott Schiff Andrással, Yo-Yo Mával, a Quarneri és a Budapest Vonósnégyessel.
Öt gyermeke született, feleségével, Reginával Massachusettsben élt. 2020. február 1-én hunyt el New York-i lakásán. (NYTimes)