Egyike volt kora legragyogóbb zongoravirtuózainak, Mozart óta első ízben választottak ilyen fiatal művészt a Bolognai Filharmonikus Akadémia tagává (1881). 1913-ban Rossini és Verdi után mint harmadik olasz művész nyerte el a francia Becsületrendet. Mint pedagógus is világhírű volt. 1889-ben a helsinki konzervatóriumban tanított, Sibelius is nála tanult. De tanított Moszkva, Boston, Weimar és Bécs konzervatóriumaiban is, utóbbi pozícióban 1908-ban lett Emil Sauer utóda. 1913-ban a bolognai Liceo Musicale igazgatója lett, az első világháború után pedig a berlini Szépművészeti Akadémia zeneszerzés professzora. A háborús éveket Zürichben tültötte, itt írta két vígoperáját (Arlecchino és Turandot, 1914—1917.) Az élete főművének tartott Doctor Faust című opera befejezetlenül maradt. Busoni Berlinben halt meg, 1924-ben.

Busoni egyike azon ritka olasz művészeknek, akik a német hangszeres zene hagyományait kívánták folytatni. Zongoraművei Bach és Liszt nyomdokain haladnak, operáit ezzel szemben századunk zenei törekvései inspirálták. Kompozícióit az új kifejezésre irányuló törekvés, új hangzatokkal és hangsorokkal való kísérletezés nyugtalan, bár termékenyítő szelleme hatja át. Mégis úgy tűnik, a spekulatív elem túl nagy súllyal húzza le ezt a zenét ahhoz, hogy az ihlet szárnyalása igazán magasba emelhesse. Műveinek lineáris polifóniája Hindemithet ösztönözte, a hallgatóságra gyakorolt közvetlen hatása azonban nem áll arányban a komponista elméleti felkészültségével és muzikális adottságaival.