1894-ben a párizsi Conservatoire növendéke lett, itt többek között Fauré, Massenet és Gédalge volt a mestere. Minden téren kitűnt ragyogó tehetségével. Első két zenekari művét (Poéme roumain és Phantaisie pastorale) Édouard Colonne vezényelte a párizsi bemutatón az 1898-99-es évadban. Jelentős sikert aratott két Román rapszódiája is Párizsban, 1906-ban. Az első világháború kitörése előtt Enescu hazatért, és Bukarestben a Filharmonikusok karmestere lett. Tevékenyen részt vett a zenei életben, modern műveket tűzött műsorára, hegedűhangversenyeket adott és az Enescu-díj megalapításával előmozdította a fiatal román zeneszerzők támogatását. A háború befejezése után ismét Párizsba költözött, itt működött néhány évtizeden át mint hegedűművész, karmester és zeneszerző. A második világháborút egy Bukarest melletti földbirtokon töltötte. A negyvenes évek végén több ízben vendégszerepelt Amerikában. Párizsban halt meg 1955-ben.

Enescu életműve és személyisége jelentős mértékben járult hozzá a XX. századi román zenekultúra fejlesztéséhez. Műveiben a román népdaloknak fontos szerepet szánt, bár korai alkotásaiban a német későromantika, elsősorban Brahms hatása mutatkozik meg.