A komponista Bachhal és Händellel azonos évben 1685. október 26-án született Nápolyban. Első zeneóráit zeneszerző édesapjától kapta, s még húszéves sem volt, amikor bemutatták első operáját. Csembalótechnikáját Velencében tökéletesítette, majd Rómában Mária Kazimira száműzött lengyel királyné szolgálatába állt, később a Szent Péter-bazilika karmestere lett. Az örök városban nagy feltűnést keltett Händellel vívott és döntetlenül végződött zenei párbaja - csembalón az olasz, orgonán a német művész bizonyult nagyobb virtuóznak.

1720-ban a finom ízlésű, művelt V. János portugál király hívta meg udvari karmesterének és csembalistájának, ekkor Maria Barbara infánsnőnek is órákat adott. 1724-ben apja betegségének hírére tért haza Nápolyba, ahol meg is nősült. Öt év múlva egykori tanítványa, aki időközben a spanyol trónörökös felesége lett, Madridba hívta. Élete hátralévő részét a királyi pár szolgálatában töltötte. Szoros barátságot ápolt a szintén nápolyi születésű, Európa-szerte ünnepelt, kasztrált énekessel, Farinellivel.

Több mint félezer szonátát komponált csembalóra, ezek többsége egytételes, kétrészes formában íródott. A hangszeres játékban olyan újításokat vezetett be, mint a kézkeresztezés vagy a teljes klaviatúra kihasználása. Zenéjére nagy hatással volt a spanyol flamenco, a helyi folklór elemeit sokszor minden változtatás nélkül alkalmazta. Korában számos csodálója volt, de halála után neve csaknem feledésbe merült, reneszánsza csak egy évszázaddal később, a Beethoven-tanítvány Carl Czerny nyomán kezdődött. Szonátáit szívesen játszotta Chopin, Bartók Béla és Vladimir Horowitz is, e műveinek teljes felvétele 34 CD-t jelent. Nevét a Merkúron kráter őrzi, egyetlen hiteles portréját pedig Velasquez készítette. Scarlatti megbecsült emberként halt meg 1757. július 23-án.