Több mint hatvan évig tartó pályafutása során a világ legjelentősebb koncerttermeiben játszott. Legtöbbször a Carnegie Hallban lépett fel, amelynek mintegy harmincöt éven át elnöke is volt. (Amikor 1960-ban le akarták bontani az épületet, Sternnek központi szerepe volt a Carnegi Hall megmentésében; az épület fő koncertterme ma az ő nevét viseli.) Játékát több mint száz felvétel őrzi: hatvanhárom komponista több mint kétszáz művét rögzítette. A klasszikus hegedűverseny-repertoár (Brahms, Bach, Beethoven, Mendelssohn) mellett kortárs szerzők műveit (Bartók, Bernstein, Dutilleux, Hindemith, Peter Maxwell Davies, Penderecki, Rochberg) is játszotta, köztük számos kompozíció bemutatója is az ő nevéhez fűződik. Kamarazenészként is jelentős volt: olyan művészekkel játszott együtt, mint Emanuel Ax, Jaime Laredo és Yo-Yo Ma. Velük rögzítette Beethoven, Brahms, Fauré, Mozart, Schumann és Dvořák zongoranégyeseit. Több film is készült róla (A Journey to Jerusalem, 1968; From Mao to Mozart: Isaac Stern in China – Oscar-díj, 1981). A Hegedűs a háztetőn (1971) című filmben Stern hegedűjátéka hallható.

Számos művészeti és kulturális alapítvány, intézmény létrehozója, illetve tagja volt (National Endowment for the Arts, American-Israel Cultural Foundation, Jerusalem Music Centre, stb.). Számos kitüntetésben és díjban részesült (Albert Schweitzer Music Award, Kennedy Center Honors Award, American Symphony Orchestra League, Grammy Lifetime Achievement Award, Israel's Wolf Prize, National Music Council's American Eagle Award, stb.). Szívesen támogatta és tanította az ifjú tehetségeket; ő fedezte fel többek között Yo-Yo Ma-t, Itzhak Perlmant és Pinchas Zukermant is. 2001. szeptember 23-án hunyt el.