Cremonai hegedűkészítő családban született 1698. augusztus 21-én.
A família első ismert tagja nagyapja, Andrea Guerneri volt, aki a cremonai hegedűkészítők hírnevét megalapozó Nicola Amati műhelyében leste el a szakma fortélyait (inastársa volt a nagy Antonio Stradivari is).
A hagyományt két fia folytatta, majd unokája fejlesztette tökélyre, a Guarneriusokat gyakran hasonlítják a Stradivari-hegedűkhöz.
Életéről - ahogy a család többi tagjáról is - keveset tudni: nemcsak születési idejét nem ismerjük pontosan (forgalomban van egy 1687-es évszám is), de még az sem tisztázott, hogy a dinasztiát alapító Andreának unokája, vagy unokaöccse volt-e. Az azonban biztos, hogy
Jézus jelentésű melléknevét azért kapta, mert minden alkotásába az IHS betűket, Jézus görög monogramját és egy keresztet vésett.
Apjától a mesterségen kívül sok adósságot is örökölt, amelyek élete végéig nyomasztották. Fogadót is üzemeltetett, hogy adósai követeléseinek eleget tudjon tenni, halála előtt nem sokkal pedig el kellett adnia házát. Ezzel függhet össze a szóbeszéd, hogy börtönben is ült, ami társadalmi elismertségét tekintve sem látszik valószínűnek. Feljegyzések szerint megnősült, de sem gyermekeiről, sem tanítványairól nem tudunk, akiknek tudását átadta volna. Apja műhelyének vezetését 1730-ban vette át, mesterművei szakértők szerint 1734 után születtek. Alig negyvenhat évesen, 1744. október 17-én halt meg, alig hét évvel élve túl nagy vetélytársát. Stradivarinak kétszer ilyen hosszú élet adatott, és 1737-ben, kilencvenhárom éves korában hunyta le örökre szemét.
Guarneri igen termékeny hangszerkészítő volt, de ez nem ment a minőség rovására.
A mintegy kétszáz Guarneriusból mára mindössze kilencven maradt fenn, ezeknek "természetesen" nevük is van. (Az ő műveit is sokan próbálták később hamisítani.) Míg a legnagyobb vetélytársa, Stradivari keze alól kikerült hegedűk többé-kevésbé hasonlítanak egymásra, a kísérletező kedvű Guarneri hangszerei erősebb, vastagabb fából készültek, olykor teljesen különböznek egymástól formában, méretben, csak hangzásban nem: az mindegyiknél tökéletes. Titkát évszázadok óta kutatják zenetudósok, fizikusok, kémikusok, számos elmélet is született, csak éppen egyik alapján sem sikerült hasonló mesterművet építeni.
Del Gesu hangszerén játszott Yehudi Menuhin, Jascha Heifetz, Isaac Stern és Henryk Szeryng is, legnagyobb rajongója mégis Niccolo Paganini volt.
"Az ördög hegedűse" adósságai miatt éppen zálogba csapta Amati hegedűjét, amikor egy francia tisztelőjétől Guarnerit kapott kölcsön. A hangjának erőteljessége és rezonanciája miatt általa csak "Ágyúnak" (Il Cannone) nevezett hangszerbe beleszeretett, és élete végéig ezen játszott. Az 1743-ban készült Guarneri húrjai a szokásostól eltérően egy szinten voltak, így Paganini akár egyszerre három vagy négy húrt is meg tudott szólaltatni, kiváltva a kortársak csodálatát. Akkoriban
az a szóbeszéd járta, hogy a hegedű hangja azért ilyen különleges, mert Paganini elcsábított és meggyilkolt egy nőt, akinek lelkét ide börtönözte be; sokan hallani is vélték a sikongását játék közben.
Amikor a hangszer megsérült, a kor leghíresebb párizsi mesteréhez küldte javítani, aki nemcsak ezt tette meg, hanem teljesen tökéletes másolatot is készített. A replikát Paganini sem tudta megkülönböztetni az eredetitől, de amikor játszani kezdett rajtuk, észrevette a különbséget. A hangszert ma a genovai városházán őrzik, s csak a kétévente megrendezett Paganini-hegedűverseny győztese szólaltathatja meg, illetve nagyon ritkán a legnagyobb hegedűsök vehetik kézbe. A "20. század Paganinijének" nevezett Ruggiero Ricci például ezzel a hangszerrel rögzítette lemezre Paganini 24 szólóhegedűre írt capriccióját.
Guarnerin játszik a ma élő művészek közül a többi közt Nigel Kennedy brit, Vagyim Repin orosz, Patricia Kopacsinszkaja moldovai-osztrák, valamint Kelemen Barnabás hegedűművész.
A Kossuth-díjas muzsikus a Kovács Dénes által használt, 1742-ben készült hangszert kapta meg, amelyet a magyar állam 1967-ben vásárolt meg.
A zeneértő közönség és a művészek véget nem érő vitákat folytatnak arról, hogy a Stradivari- vagy a Guarneri-hegedű szól-e szebben, utóbbiak hangja erősebb és sötétebb. Az viszont kétségtelen, hogy mindkét hangszer egy vagyont ér, a legdrágább hegedű címért csak e két mester alkotásai vannak versenyben. 2011-ben a japán cunami áldozatainak javára rendezett árverésen az 1721-ben készült, Lady Blunt névre hallgató, egykor Lord Byron unokájának tulajdonában lévő Stradivari-hegedűért 15,8 millió dollárt adtak, de egy évvel később már 16 millió dollárért cserélt gazdát az 1741-es Vieuxtemps Guarneri, amely nevét egykori tulajdonosáról, a 19. században élő belga hegedűművészről kapta.
Míg a többi híres mester egyéb vonós hangszereket is készített, Guarneri műhelyéből egy cselló kivételével csak hegedűk kerültek ki.
Nevét nemcsak hangszere, hanem egy aszteroida is őrzi.