Gazdag nagypolgári családból származott, apja ügyvéd volt. Egy testvére volt, György (1904–1944?), akiről felnőttkorukban derült ki, hogy féltestvér: más apától született. Déry öt- és kilencéves kora között a lábában kialakult csonttuberkolózis miatt többször feküdt külföldi szanatóriumokban. A kereskedelmi akadémia elvégzése után egy évet a svájci Sankt Gallenben töltött nyelvtanulással. Hazaérkezése után, 1913-ban tisztviselőként helyezkedett el anyai nagybátyja fakitermelő és -feldolgozó vállalatánál, egy ideig Erdélyben, majd Budapesten dolgozott. Már ebben az időben írói pályára készült, és 1917-ben az Érdekes Újság pályázatára írt Lia című kisregényével tűnt fel. Osvát Ernő az első díjra javasolta, de a mű merész erotikája miatt nem őt részesítették az elismerésben.
Az írás végül a Nyugatban jelent meg, de nagy botrányt kavart, az ügyészség szeméremsértés vádjával sajtópert is indított, a kiszabott pénzbüntetést a folyóirat állta.
1918 végén belépett a Kommunisták Magyarországi Pártjába, a Tanácsköztársaság idején tagja volt az Írói Direktóriumnak, de politikai munkát nem végzett. Édesapja Wesselényi utcai bérházát államosították, amiért apja öngyilkosságot követett el. 1920-ban összeházasodott a katonai szolgálat alatt megismert, Pfeiffer Olgával. A proletárdiktatúra bukása után rövid időre börtönbe került, 1920-as szabadulása után feleségével Ausztriába emigrált. A Bécsi Magyar Újság munkatársa lett, emellett más lapokba is publikált verset, novellát és esszéket is, első kötetei is bécsi tartózkodása alatt jelentek meg.
Bécsből Bajorországba, majd Párizsba ment, ahol dolgozott textilkereskedésben, volt bélyegkereskedő és nyelvtanár is, azonban alig publikált.
Az emigráció idején ismerkedett meg a magyar és nemzetközi avantgárd szerzőkkel és mozgalmakkal. Kártya- és egyéb adósságok miatt elhagyták Párizst. 1926-ban az olaszországi Perugiában élt, itt írta meg Az óriáscsecsemő című drámáját. Hazatérve Kassák Lajossal és Illyés Gyulával a Dokumentum című folyóiratot szerkesztette. 1928-tól viszonya volt Karinthy Frigyesné Böhm Arankával. 1929-ben, válása után, Prágába utazott, megfordult Ausztriában, a skandináv országokban, Berlinben hírlapi fotósként és újságíróként dolgozott.
1933-ban kezdett hozzá A befejezetlen mondat című nagylélegzetű regényéhez, amelyet Illyés Gyula és Lukács György is az új magyar realista nagyregényként üdvözölt (a regényt 1937-ben fejezte be, de csak tíz évvel később jelent meg). Regényfordításokból és alkalmi írásokból élt, amelyek gyakran mások neve alatt jelentek meg. Dániel Tibor és Verdes Pál álnéven is alkotott. 1938-ban magyarra fordította André Gide Visszatérés a Szovjetunióból című antikommunista művét, de a hatóságok értetlensége miatt mégis "kommunista propaganda folytatása" vádjával fogták perbe, és két hónapi fogházbüntetésre ítélték.
Az 1944-es német megszállás után nem vonult a gettóba, édesanyjával együtt bujkált, öccsét azonban Auschwitzban megölték. Ebben az időben kapcsolatba lépett az ellenállási mozgalommal, hamis iratokat szerzett a menekülőknek. 1945 után a kommunista párt hivatalos írója és a Csillag című folyóirat szerkesztőbizottságának tagja lett, újra megnősült, a szintén író Oravecz Paulát vette feleségül.
Egymás után jelentek meg korábbi művei, 1947-ben Baumgarten-, 1948-ban Kossuth-díjat kapott, 1950-ben kiadták a Felelet című regényének első kötetét.
Jóllehet ő maga is több sematikus művet írt, állandó vitái voltak a hatalommal, 1951-ben Fehér pillangó című elbeszélése miatt önkritikát kellett gyakorolnia, mert úgymond helytelenül ábrázolta a munkásosztályt.
A Felelet második, 1952-ben megjelent kötetét Révai József, a kultúrpolitika mindenható irányítója személyesen bírálta,
mert az illegális kommunista párt tevékenységének leírásában eltért a hivatalos ideológiai követelményektől. A Felelet-vita rendkívül nagy visszhangot keltett, de Déry nem volt hajlandó átdolgozni a regényt, amely befejezetlen maradt.
1953 után Nagy Imre reformpolitikáját támogatta, 1955-ben pártfegyelmit kapott, mert aláírta azt a memorandumot, amelyben írók és művészek a művelődéspolitika megváltoztatását követelték. Ebben az évben nősült harmadszor, Kunsági Mária Erzsébet színésznőt vette el. 1956 nyarán a Petőfi Kör sajtóvitáján mondott felszólalásáért kizárták a pártból, a forradalom alatt kommunistaként állt Nagy Imre oldalára. 1957 áprilisában letartóztatták, novemberben a "nagy íróper" fővádlottjaként kilencévi börtönre ítélték. A rácsok mögött írta G. A. Úr X-ben című disztópikus-szatirikus társadalomkritikai regényét, valamint áltörténelmi filozófiai művét, A kiközösítő című regényt.
1960-ban amnesztiával szabadult, de csak 1963-tól publikálhatott ismét, az irodalmi életbe Szerelem című elbeszéléskötetével tért vissza. Ismét utazhatott, számos műve jelent meg külföldön, a nyugat-berlini Akadémia, a hamburgi Szabad Akadémia és a mainzi Akadémia is tiszteletbeli tagjává választotta.
A hatalom ironikusan csipkelődő kritikusaként, elismert alkotóként élte le utolsó másfél évtizedét, a nyarakat balatonfüredi házában töltötte.
Életműve egyik csúcsa az Ítélet nincs című 1969-es monumentális önéletrajzi munkája, amelyben nem csak pályatársairól és egykori ismerőseiről emlékezett meg, életével és írói életművével is számot kívánt vetni. A hetvenes években született műveiben (Képzelt riport egy amerikai popfesztiválról, Kedves Bópeer...) a modern próza legkülönfélébb megoldásaival élt.
Budapesten halt meg 1977. augusztus 18-án. A nevét viselő díjat 1984-ben adták át először, 2010-ben a Magyar Írószövetség posztumusz örökös tagjává választotta. 2016-ban a Petőfi Irodalmi Múzeum keretei között működő Digitális Irodalmi Akadémia választotta tagjai sorába.

1973. Vígszínház, a Képzelt riport egy amerikai popfesztiválról című musical előadásán Déry Tibor író és Presser Gábor zeneszerző kézfogása. Mögöttük Marton László rendező, Barta Tamás és Somló Tamás zenészek. (Fotó/Forrás: fortepan/adományozó: Urbán Tamás)
Több könyvét is megfilmesítették, a Makk Károly rendezte Szerelem az 1971-es Cannes-i Filmfesztiválon elnyerte a Zsűri díját. A Képzelt riportból 1973-ban Presser Gábor zenéjével és Adamis Anna verseivel készült népszerű musical több mint négyszáz előadást élt meg, idehaza és külföldön is több színpadon bemutatták. 2013 áprilisában a premier 40. évfordulóján a Vígszínházban ismét felcsendültek Presser Gábor és Adamis Anna dalai, de a Riport a Popfesztiválról már egy új színpadi mű volt, amely az egykori előadás születésének hátterét mutatta be.