Kijevben született 1891. május 15-én, apja a teológiai akadémia professzora volt. Heten voltak testvérek, Mihail volt a legidősebb a három fiú közül. Már gyerekkorában is színdarabok írásával szórakoztatta magát és a családot: a darabokat a testvérei adták elő.
Ennek ellenére orvosi egyetemre ment. Az I. világháború kitörésekor önkéntesnek jelentkezett a Vöröskereszthez.
Orvosként rögtön a frontra küldték, ahol legalább két alkalommal megsebesült. Az itt szerzett sérülések utóhatása évekig kísértette: a folyamatos fájdalom miatt morfiuminjekcióval kezelte magát. A szer használatát azonban nem sikerült kordában tartania, függővé vált. Végül 1918-ban letette a drogot, de tapasztalatairól megírta az 1926-ban megjelent Morfium című kisregényt.
Bulgakov 1916-ban szerzett orvosi diplomát, majd a kijevi katonai kórházban kezdett dolgozni sebészként.
Ezután egy vidéki kórházban kezdte meg praxisát. Kórházbéli tapasztalatai ihlették az Egy fiatal orvos feljegyzései című munkáját,
amelyet 1919-ben kezdett el írni. 1918-ban visszatért Kijevbe és saját praxist nyitott. Az 1917-es forradalmak után behívták a fehérekhez katonaorvosnak, de a Kaukázusban tífuszt kapott, amibe kis híján belehalt. 1920 elején az immár vörösök uralta Vlagyikavkazban leszerelték. Amikor a francia és a német kormány felajánlotta az orvosoknak, hogy csatlakozzanak hozzájuk, Bulgakov épp a tífusz miatt nem kapott engedélyt arra, hogy elhagyja Oroszországot. Ekkor látta utoljára a családja jó részét, a rokonai ugyanis Párizsba emigráltak a polgárháború és a szovjetek hatalomra kerülése miatt.
Orvosi pályájának végleg búcsút intett, és az írásnak szentelte magát. Sikertelen emigrálási kísérlete után 1921-ben Moszkvába költözött, ahol szatirikus lapoknak írt riportokat és karcolatokat.
Nem csatlakozott egyetlen irodalmi csoportosuláshoz sem, ezért az úgynevezett útitárs írók közé sorolták.
1924-ben látott napvilágot polgárháborús regénye, A fehér gárda első része, majd fantasztikus elemekkel átszőtt szatirikus kisregény-trilógiájának első két része, az Ördögösdi és a Végzetes tojások. A trilógia harmadik része, az 1925-ben megírt Kutyaszív, amely az 1917-ben kezdődött történelmi folyamat veszedelmeire figyelmeztet látnoki erővel, csak 1969-ben jelenhetett meg, akkor is Párizsban, a Szovjetunióban 1987-ig be volt tiltva.
Írói sorsa 1925 és 1930 között elválaszthatatlan volt a színháztól. 1926-ban - nem kis nehézségek árán - színre került Turbinék végnapjai című darabja, ugyanakkor a Zojka lakása és a Bíborsziget bemutatóját betiltották. Népszerűsége, de ezzel együtt ellenségeinek száma is gyorsan nőtt, Vlagyimir Majakovszkij például élesen támadta. 1929-ben Menekülés című darabját Sztálin szovjetellenesnek minősítette, megpecsételve az író sorsát.
Egy év múlva már minden művét betiltották, útlevélkérelmét elutasították, munkát nem talált, rendkívül szűkös körülmények között élt.
Kétségbeesésében a Szovjetunió kormányához írt levelében azt kérte: hadd dolgozhasson vagy hagyják emigrálni. Válaszként Sztálin személyesen hívta fel telefonon és dramaturgi állást kapott a Művész Színházban.
1932-ben és 1933-ban megrendelésre ismeretterjesztő regényt írt Moliere-ről, áttételesen a színház és a hatalom viszonyáról, ebből született az Álszentek cselszövése című színdarabja. (Magyarországon Álszentek összeesküvése és Képmutatók cselszövése címmel is bemutatták művét.) Színházi regény című munkájában keserű alapossággal mutatta be a színházi világban szerzőként és olykor színészként megjárt kálváriáját.
Élete utolsó éveiben betegségével küszködve írt még néhány operalibrettót,
valamint egy darabot Sztálinról, amelyet azonban a cenzúra elutasított. A Mester és Margarita című regényét már súlyos betegen fejezte be, ezután állapota rohamosan romlott. Látását szinte teljesen elvesztette, 1940. március 10-én moszkvai otthonában halt meg vesezsugorban.
Bulgakov háromszor nősült, első felesége szerint házasságuk alatt folyamatosan azt mondogatta, hogy háromszor kell nősülnie,
mintha ez lenne az irodalmi pályához vezető egyetlen üdvözítő út. Első feleségét, Tatyjana Nyikolajevna Lappát (1892-1982) 1913-ban vette el és 1925-ben vált el az asszonytól. Állítólag róla mintázta Anna Kirillovnát a Morfium című művében. A nő élete legkeményebb éveit töltötte Bulgakovval: a forradalom és a háború mellett a férfi morfiumfüggőségével is meg kellett küzdeniük. A nőnek több abortusza is volt az évek alatt.
Ljubov Jevgenyjevna Belozerszkaját, második feleségét (1895-1987) 1925-ben vezette oltár elé és 1932-ben mondták ki a válásukat. A nő később könyvet írt ex-férjéről Bulgakovról.
Harmadik és egyben utolsó feleségét még az előző házassága alatt ismerte meg, sőt a két nő össze is barátkozott. Jelena Szergejevna Silovszkaja (1893-1970) maga is férjnél volt, mikor találkozott az íróval.
Az affér kitudódása után Bulgakov és Jelena 15 hónapig nem látták egymást, azonban amikor újra találkoztak rájöttek, hogy még mindig szerelmesek, így mindketten elváltak
és - egy nappal a férfi válásának kimondása után - 1932-ben összekötötték az életüket. Ez utóbbit az asszony több szempontból is komolyan gondolta: férje 1940-ben bekövetkezett halála után nem ment újra férjhez, életében pedig mindenben segítette a férfi munkáját.
Egy évvel a házasságkötésük után Bulgakov megkérte a feleségét, hogy vezessen naplót, amelyet az asszony hét éven keresztül, az író utolsó napjaiig meg is tett. A naplót olvasva szembetűnő, hogy ez idő alatt a párnak egyetlen veszekedése sem volt, bár nagyon nehéz körülmények között éltek. Jelena egyszerre volt az író barátja, szeretője, múzsája, titkárnője, életrajzírója és elkötelezett alkalmazottja.
Neki diktálta a kéziratait, amelyeket aztán a nő legépelt, megszerkesztett és eljuttatott a színházakhoz felkutatva a megfelelő embereket és kialkudva a lehető legkedvezőbb feltételeket.
Neki köszönhető, hogy Bulgakov teljes életműve megmaradt, minden megjelent művéből megőrzött egy példányt. Munkája a szeretett férj halálával sem ért véget: számos kötet posztumusz látott napvilágot a tevékenysége eredményeként, többek közt A Mester és Margarita is, amelynek címszereplőjét Bulgakov róla mintázta a fáma szerint.
Az életpályát lezáró A Mester és Margarita című filozofikus-szatirikus műben Bulgakov lemondott az időrendiségről, több síkra helyezte a cselekményt. Az egyik sík a harmincas évek Moszkvájának szatirikus képe, amelyben Woland mágus alakjában megjelenik a Sátán és fantasztikus kísérete, egy másik szálon fut a Mester és Margarita csodás eseményekkel átszőtt szerelmi története. A filozófiai mondandót a Mester irodalmi alkotása, a betétregény hordozza, amely Poncius Pilátus és Jesua-Jézus összecsapásán keresztül a hatalom és a jóság konfliktusáról szól.
A regény hosszú évekig kéziratban hevert, állítólag a moszkvai irodalmi körökben pletyka szinten terjedt a fantasztikus regény híre, majd suttyomban maga a mű is.
Csak 1966-ban és 1967-ben jelentették meg a Moszkva című irodalmi folyóiratban. Ebből a változatból a cenzorok mintegy 14 ezer szót kihúztak, a hiányzó részek szamizdatban terjedtek, a csonkítatlan, a kézirathoz hű kiadás csak 1973-ban látott napvilágot.
Bulgakov posztumusz rehabilitációja a hatvanas évek elején, az úgynevezett olvadás idején, a Szovjetunió Kommunista Pártjának XXII. kongresszusa után kezdődött meg. Kiadták néhány elbeszélését, drámáját, de a nagy művek teljes megjelenésére az orosz közönségnek a nyolcvanas évekig várnia kellett. Az író több művét is megfilmesítették (Fehér gárda, Kutyaszív, A Mester és Margarita), darabjai közül többet Magyarországon is bemutattak. Nevét egy 1982-ben felfedezett aszteroida is viseli.
2007-ben Moszkvában,
a Balsaja Szadovaja utca 10. számú házban, ahol 1921 és 1924 között élt, múzeum nyílt, egy Bulgakov Múzeum található Kijevben is, ahol középiskolás és orvosi egyetemista korában, majd már praktizáló orvosként lakott.
Mindkét intézmény jelentős kutatóhely gazdag archívummal, és számos rendezvény színtere is.