Szekszárdról indulva jogi pályára készült, 1942-ben a Pázmány Péter Tudományegyetem Jog- és Államtudományi Karán szerzett jogászdoktori oklevelet. A párizsi Sorbonne Egyetem irodalom szakán szeretett volna továbbtanulni, de behívták frontkatonai szolgálatra, Szerbiában pedig hadifogságba esett. Fiatalkoráról ő maga úgy nyilatkozott:
„Amennyire meg tudom ítélni, eléggé megosztott figyelemmel éltem akkoriban, tulajdonképpen nem is egy énnel, hanem többel. Bár lehet, hogy ez azóta sem változott meg.”
Nem volt derűlátó ember, de elhatárolódott a pesszimista jelzőtől is, új kifejezést talált az állapotára: dinamikus pesszimizmus.
A hadifogságból hazatérve nem igazán találta a helyét, munkásként, terménybegyűjtőként, malomellenőrként dolgozott, végül 1947-ben lapszerkesztőként helyezkedett el. Ekkortájt jelentek meg szépirodalmi írásai is, első novelláját a pécsi székhelyű Sorsunk című lapban publikálta még az eredeti vezetéknevén, Molnárként.
Már kezdeti rövidprózáiban megmutatkozott jellegzetes stílusa, a fegyelmezett szerkesztés – melyet minden bizonnyal az általa oly nagyra tartott Flaubert-től vett át –, a tömörítés és a bölcseleti megközelítés.
Ezekben az esszékben, szépirodalmi alkotásokban tudatosan eltávolodott szülővárosától, ezt kritikusai sokszor a szemére vetették. Leggyakrabban a magyar valóság ábrázolását hiányolták, ám erre Mészölynek nagyon egyszerű válasza volt: a magyar valóság ott van, ahová ő íróként helyezi.
1951-ben egy évadra a Budapesti Bábszínházhoz szerződött dramaturgnak, de nem sokkal később már szabadúszó íróként dolgozott. Munkásságát nagy sikert aratott külföldön, 1966-ban Az atléta halála francia nyelven jelent meg először, majd a magyar kiadással egy időben német nyelven is. Összesen 13 nyelvre fordították le, a francián és németen túl többek között angolra és bolgárra, de a dánokhoz, észtekhez és finnekhez is eljutott.
Bár oroszul nem jelent meg, nagyra tartotta az orosz irodalmat, legszívesebben Dosztojevszkijt olvasott.

1954 július Szigliget, Kiss Tamás (1912-2003), Mészöly Miklós (1921-2001), Polcz Alaine (1922-2007), Kálnoky László (1912-1985), Nemes Nagy Ágnes (1922-1991), Lengyel Balázs (1918-2007) (Fotó/Forrás: PIM)
A ’70-es években pályája megbicsaklott, a Kádár-korszakban nem szívesen adták ki vagy játszották a műveit. Ennek ellenére a ’80-as években megkapta a Déry Tibor- és Örley-díjat, valamint a Magyar Művészetért Díjat, majd háromszor is Az Év Könyve Díjjal tüntették ki.
Mellőzésének oka nagyrészt abban keresendő, hogy politikai kérdésekben nyíltan állást foglalt, az 1968 után kibontakozó ellenzéki mozgalmakban nemcsak részt vett, hanem azok egyik vezető személyiségévé is vált. A politizálást a rendszerváltás után is folytatta, 1993-ban a Demokratikus Charta egyik szóvivője lett.
1990 szeptemberében a Magyar Írószövetség elnökségi tagjává választották – ebben az évben átvehette a Kossuth-díjat is –, 1992 és 1994 között a Széchenyi Irodalmi és Művészeti Akadémia alapító elnökeként dolgozott, 1998-ban pedig részt vett a Digitális Irodalmi Akadémia létrehozásában.
Az irodalmi életben végzett munkásságáért a ’90-es években előbb Szekszárd díszpolgárává avatták, majd megkapta a Soros-életműdíjat és A Magyar Köztársasági Érdemrend középkeresztjét a csillaggal, valamint 1996-ban pedig Budapest díszpolgára lett.
Életmű-sorozatát 1995 óta a Jelenkor adja ki, 2021-ben a centenárium tiszteletére új monográfia is születik a kiadó gondozásában.
Magánéletét óvta, 1948-ban – abban az évben, amikor első kötetet, a Vadvizek megjelent – feleségül vette Polcz Alaine pszichológust, akivel 53 évig voltak házasok. Polcz Alaine maga is írt, ismertséget az Asszony a fronton című dokumentumregényével szerzett.
Mészöly Miklós 2001-ben hunyt el, közös budapesti lakásuk berendezési tárgyait és könyvtáruk nagy részét Polcz Alaine Szekszárdnak adományozta.
2004-ben az író születésének napján Mészöly Miklós Emléknapnak nyilvánították.
Ezen a napon adják át a Mészöly Miklós-díjat és Szekszárd által alapított Mészöly Miklós-emlékplakettet.
Mészöly Miklós egy kései írásában úgy összegezte az életét:
„Az én utam, úgy látszik, az volt, hogy hosszabb ideig ne tudjak ebből a tálból olyan levest merni, amely nekem is ízlik.”
Fejléckép: Mészöly Miklós (fotó: Hunyady József / Fortepan)