A 71 éves muzsikus október 27-én hunyt el New Yorkban, halálának oka egyelőre tisztázatlan. Köztudott azonban, hogy Reed korábban súlyos alkohol- és drogproblémákkal küzdött. Felesége, Laurie Anderson június elején arról számolt be egy interjúban, hogy férje májátültetésen esett át. Akkor azt mondta, hogy a transzplantáció "megmentette az életét".

Pár nappal később maga a zenész is beszélt egészségi állapotáról, "a modern orvostudomány, fizika és kémia diadalának" nevezve magát, és hangoztatva, hogy nagyobbnak és erősebbnek érzi magát, mint valaha. 

A rocklegenda New Yorkban született 1942. március 2-án egy könyvelő és egy volt szépségkirálynő gyermekeként. A rock and roll bűvöletében élő, lázadó kamaszt szülei 17 évesen sokkterápiára küldték, hogy hangulatváltozásaiból és "devianciáiból" kigyógyítsák, de a kezelés nem járt eredménnyel. Az egyetemen filozófiát és irodalmat tanult, önálló rádióműsora is volt - ez azonban nem örvendett különösebb hallgatottságnak, mert kedvencei messze álltak a közízléstől. Még az egyetemen megalapította első együttesét, kreatív írással foglalkozott, novellái jelentek meg.

1964-ben egy lemezkiadónál lett dalszerző. Munkája hozta össze a klasszikus zenei képzettségű, elektromos brácsán és billentyűs hangszereken játszó John Cale-lel, együtt hangszerelték meg Reed Heroin című dalát. Hamarosan csatlakozott hozzájuk Sterling Morrison gitáros, majd Maureen Tucker dobos.

A Velvet Underground névre keresztelt formáció 1966-ban, a "pop-art pápa", Andy Warhol bábáskodásával jött létre, aki első fellépésüket a legnevesebb amerikai pszichiáterek konferenciájára szervezte meg, és ő tervezte első lemezü khíres banános borítóját is 1967-ben. Ezen az albumon a német modell-színésznő, Nico énekelt, a Reed által írt szövegek nyíltan tárgyalták a rock and roll életérzés olyan, akkoriban tabunak számító témáit, mint a szexualitás, vagy a drogkultúra.

A szakmai és személyes viták gyorsan szétrobbantották az együttest, előbb Cale, majd 1970-ben Reed is távozott. 

A Velvet Underground rövid története üzletileg kudarcnak bizonyult, de hatását tekintve a hatvanas években csak a Beatles volt hozzá fogható: Reed és Cale alkoholról, drogról és halálról szóló szerzeményeinek sötét, félelmet keltő hangzása és színpadi fellépéseik erősen hatottak az 1970-es és 80-as évek punk, new wave és europop irányzataira. 

Reed zenéjét a nem túl nagy hangterjedelem, néhány akkord és szinte "beszélgetős" ének jellemzi. 1972-ben megjelent Transformer című albuma, amelynek David Bowie volt a producere, és Reed kultikus underground figurából rocksztárrá vált. A korongon szerepelt a védjegyévé lett Walk on the Wild Side, továbbá a sokszor, sokak által feldolgozott Satellite of Love és a Perfect Day című dal.

A következő évben megjelent Berlin című korong magánéleti válságát tükrözte, ezt a kritikusok "minden idők legpesszimistább lemezének" nevezték. Az 1975-ös Metal Machine Music kakofonikus, szinte érthetetlen "zörejzenéje" megosztotta a közönséget: sokan nem vették komolyan, mások (ők voltak kevesebben) viszont a punk előfutárának tartották, holott csak heccből készítette, mivel egy lemezzel még tartozott kiadójának. 

Lou Reed a nyolcvanas évek végén állt elő a New York című albummal, rajta a Dirty Boulevard című dallal, amely vezette a Billboard magazin modern rock slágerlistáját.

Reed és Cale 1990-ben ismét együtt zenélt a Warhol emlékére írt Songs for Drella című albumon, és ennek nyomán a Velvet Underground is újra turnéra indult. Sokáig most sem bírták együtt, az európai koncerteket még megtartották, de az amerikai fellépéseket már lemondták újra kiéleződött ellentéteik miatt. 

Reed több segélykoncert szereplője volt, verset szentelt az Amerikát 2001.szeptember 11-én ért terrortámadásnak. Jellegzetes fekete bőrdzsekijében szerepelt egy Honda reklámban, ennek eredményeképpen hatvanezerrel több robogót adott el a japán cég. Kedvenc írója, Edgar Allan Poe művei alapjánkészült Poe-try című zenés darabja és A holló című lemeze.

A sokoldalú Lou Reed nem csak rockzenész: az amerikai költészet egyik megújítójának tartják, írásait egyetemeken tanítják. Több filmben is feltűnt és több fotóalbuma jelent meg. Özvegye, Laurie Anderson elismert amerikai zenész, multimédia- és performanszművész. A pár Magyarországon is fellépett.