Az alsó-ausztriai Tullnban született zárkózott, félénk fiú anyjával sohasem volt jó viszonyban. Amikor tizenöt évesen elvesztette apját, legfontosabb érzelmi kapcsolata szakadt meg. A halálélmény erősen hatott művésszé válására, s a halál lett egyik központi témája. Mindezt tetézte a korszak, amelyben szertefoszlottak a remények, eluralkodott a pesszimizmus, Schiele festészete így különös lenyomata kamaszkori gyötrelmeinek, identitáskeresésének, a másik nemhez fűződő viszonyának.

Apja halála után nagybátyja gyámsága alá került, aki csalódottan vette tudomásul Egon érdektelenségét az akadémiai tárgyak iránt, de felismerte festői zsenialitását. Az ő támogatásával lehetett alig tizenhét évesen a bécsi akadémia hallgatója, ahol a hagyományos, szigorú oktatás keretében az antik művészetet, a klasszikus beállítású modelleket kellett tanulmányoznia és festenie. Mindez nem sok hatással volt rá, annál nagyobb benyomást tett rá a szecesszió, különösen Gustav Klimt stílusa. Tizenkilenc évesen már olyan nagyságokkal együtt állított ki a nemzetközi képzőművészeti szemlén, mint Paul Gauguin, Henri Matisse, Vincent van Gogh, Edvard Munch és Oskar Kokoschka.

Az akadémiát otthagyva néhány diáktársával megalapították a Neukunstgruppét, elsőként a bécsi Kunstsalon Piskóban állítottak ki. Schiele ábrázolásmódja mindinkább elszakadt Klimt tiszta vonalharmóniájától, csak természet után rajzolt, igazából kontúrrajzokat készített, melyeket a színnel tett plasztikusabbá. Az akadémikus látásmóddal ellentétben olyan látószögeket és nézeteket talált, amelyek az alakokat kompozícióbeli helyzetük tekintetében kifacsartnak, görcsösnek és deformáltnak láttatják, s legfőképp a mimika és a gesztusok érdekelték.

A festő 1910-ben néhány hetet Krumauban (Cesky Krumlov), édesanyja csehországi szülővárosában töltött, de az ottani közösség botrányosnak tartotta a művész és barátai, modell-szerelme, Wally Neuzil viselkedését, ezért kénytelenek voltak elhagyni a várost.

Ezután a Bécstől nem messze fekvő Neulengbachban dolgozott, itteni modelljei gyakran fiatal nők vagy lányok voltak, akik hosszú szoknyájukat felrántva tették láthatóvá meztelen testüket. A Schiele műtermébe belépő helyi rendőr egy ilyen képét látva azonnal feljelentette, s a festőnek 24 napot börtönben kellett töltenie. A közerkölcs megsértése és kiskorú megrontása miatt ellene emelt vádat végül ejtették, de aktképeit megsemmisítették.

Művei, portréi a freudi tételek igazolására születtek, expresszionista stílusa groteszk, nyugtalan, erotikát sugall, műveivel szándékosan akarta sokkolni és megbotránkoztatni az álszent közönséget. A vásznon modelljei lelki világát is meg akarta eleveníteni, de saját személyiségét is belevetítette alakjaiba. Számtalan, száznál is több önarcképet készített (a művészettörténetben senki sem festette meg ennyiszer önmagát), ezek közül sok önakt. A 28 évet élt Schiele több mint 2800 alkotást hozott létre, de csak 1918-ban vette meg első alkotását múzeum. A festő felesége ülve című festmény lett a Belvedere - akkori nevén Állami Múzeum - Schiele-gyűjteményének első darabja. Verseket is írt, költeményei olyanok, mint a festményei, s mindkettő olyan, mint az élete.

A múlt század tízes éveiben több európai városban rendezett kiállítást. 1915-ben megnősült, három nappal később katonai szolgálatra hívták be. 1917-től dolgozhatott újra, 1918-ban a bécsi Secesssio 49. kiállításán nagy anyagi és erkölcsi sikert aratott. Az év októberének végén hathónapos terhes felesége spanyolnáthában meghalt, három nappal később, 1918. október 31-én Schiele is követte őt. Utolsó ceruzarajza a haldokló asszonyt ábrázolja, utolsó jelentős festménye, a Családi portré egy számára soha meg nem adatott harmonikus családot ábrázol, de az alakok arckifejezése baljóslatú.

Schiele néhány hónappal halála előtt mauzóleumot tervezett magának, egyfajta templom-múzeumot művészetének. Alles ist Leben Tot, azaz "minden élő halott" - írta egyik versében, nem is sejtve, hogy ez a soha meg nem épülő múzeum lesz keserű gondolatának legszemléletesebb példája. Schiele és felesége Bécsben nyugszanak, sírjukra 1928-ban Ferenczy Béni készített emlékművet.